Hyakkimaru è un giovane samurai che combatte e distrugge demoni. Appena nato, gli furono sottratte 48 parti del corpo da altrettanti 48 demoni. Abbandonato dai genitori, viene trovato da un chirurgo che lo tiene con se. Questi, accortosi dei poteri mentali dell'informe neonato, gli fornisce un corpo artificiale col quale Hyakkimaru può andare a caccia dei demoni che gli rubarono braccia, gambe, occhi, orecchie, senso del caldo e del freddo.... Fin dall'inizio della narrazione, a Hyakkimaru si affianca il giovanissimo ladruncolo Dororo. Anche Dororo ha un destino, del quale sembra ancora inconsapevole...