Muromachi / Sengoku dönemi, Daigo Kagemitsu’nun doğacak olan oğlunun gücünü farkeden iblisler, bu çocuk doğmadan önce Daigo Kagemitsu ile bir anlaşma yaparlar. 48 iblisin her biri bu çocuğun birer parçasını alır ve karşılığında Daigo Kagemitsu’ya şogun olması sözünü verirler. Hyakkimaru adındaki bu bebek, vucudunda 48 parçası eksik doğar ve nehre atılır. Ancak Hyakkimaru ölmez, Jukai adındaki bir doktor Hyakkimaru’yardım eder ve ona eksik vücut parçalarının yerine geçecek yapay parçalar takar. Hyakkimaru büyüdüğünde 48 iblisi öldürüp vücudunu geri almaya karar verir. Ancak yolculuğunda Dororo adlı bir hırsıza rastlar. Hyakkimaru, bir türlü peşini bırakmayan Dororo’ya hayat hikayesini anlatır. İblislerin onu sürekli takip ettiğini ve onun peşini bırakmazsa kendisine zarar geleceğini söylese de bu Dororo’nun daha çok ilgisini çeker ve Dororo, Hyakkimaru’ya vücudu geri almasına yardım etmeye karar verir.